Mandy Moore est la fille de Stacy, une présentatrice de nouvelles, et de Donald "Don" Moore, un pilote d'American Airlines. Son père est de descendance irlandaise et cherokee, tandis que sa mère est d'origine anglaise. Elle a deux frères, Scott et Kyte. La famille Moore quitte son lieu de résidence de Longwood en Floride peu après la naissance de Mandy pour s'installer à Orlando, à cause du travail de son père à American Airlines. Elle a reçu une éducation catholique, bien qu'elle ne pratique plus aujourd'hui, et elle a fréquenté les écoles Bishop Moore High Scool (une école catholique d'Orlando) et la Lake Brantley High Scool, à Altamonte Springs, en Floride.
Elle a commencé à s'intéresser à la musique après avoir visionné le spectacle musical Oklahoma!. Elle a également été encouragée par sa grand-mère maternelle, qui était son inspiration. Sa première prestation publique connue est lors de son interprétation de l'hymne national américain lors d'événements sportifs en Floride. Elle a ainsi réussi à attirer l'attention du département des artistes d'Epic Records.